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    公开号:WO1988009792A1
    申请号:PCT/JP1988/000547
    申请日:1988-06-06
    公开日:1988-12-15
    发明作者:Tetsuya Tahara；Minoru Moriwaki；Masao Abe；Michio Terasawa
    申请人:Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.；
    IPC主号:C07D495-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] エステル置換チエノ ト リ アゾロジァゼピン化合物およびその 医薬用途 ―
    [0003] 「技術分野」
    [0004] 本発明は新規かつ医薬として有用なエステル置換チエノ ト リ ァゾロジァゼビン化合物、 その製薬上許容されう る塩およびそ の医薬用途に関する。
    [0005] 「背景技術」
    [0006] 米国特許第 3 9 0 4 6 4号明細書には抗不安活性、 抗痙攣活 性などの中枢神経系作用を有するある種の s — ト リ ァゾロ 〔 3 ,
    [0007] 4 一 c 〕 チェノ 〔 2 , 3 — e 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン誘導体が 開示されている。 また、 ザ ' ジャパ二イーズ · ジャーナル ' ォ ブ . ファーマコ口ジィー (Japan. J. Pharmacol . ) 第 4 4巻ヽ 3 8 1 — 3 9 1 頁、 （ 1 9 8 7年） には同種の化合物が血小板 活性化因子 （platelet activating factor. 以下 P A F と称す ることもある。 ） 拮抗活性を有することが開示されている。 さ らに、 ョ一口 ツバ公開特許第 1 9 4 4 1 6号明細書には側鎖に カルボン酸ア ミ ド誘導体を有することを特徴とする同系統化合 物とその P A F拮抗活性が記載されている。
    [0008] 血小板活性化因子の構造が決定されるに伴ない、 その生理的 役割の解明も進み、 P A Fが関与すると思われる多く の炎症性 疾患、 たとえばア レルギー疾患、 アナフ ィ ラキシーショ ッ ク、 D I C (播種性血管内血液凝固症候群） などの血管系疾患、 心 筋系の病気、 喘息、 肺浮腫あるいは成人性呼吸器系疾患などの 存在が明らかとなつてきた。 P A F拮抗作用を有する化合物は かかる疾患の予防、 治療に有用と考えられる。 すでに上述した ように、 ある種のチェノ ト リ ァゾロジァゼビン類が P A F拮抗 活性を有することは公知であるが、 中枢神経系に対する作用と の分離、 活性強度、 経口投与での有効性あるいは作用の持続性 などの面で、 未だ満足すべきものはない。
    [0009] 「発明の開示」
    [0010] 本発明者らは鎮静作用、 筋弛緩作用などの中枢抑制作用が少 なく、 経口投与で有効で、 作用持続の長い P A F拮抗活性を有 する化合物の開発を目的とし、 有効な化合物および医薬を提供 すべく鋭意検討を行なった。
    [0011] その結果、 2位にァシルォキシァルキル側鎖を有するチエノ ト リァゾロジァゼビン類が強力な P A F拮抗作用を示し、 かつ 前述の開発目標に適合することを見出し、 本癸明を完成するに 至った。 また、 特にァシル残基としてシク ロォキシゲネース阻 害型の酸性抗炎症活性を有する力ルボン酸化合物のカルボキシ ル基残基を有するものは生体内で代謝的にこれが生成すること が予想され、 純粋な P A F拮抗活性だけでは治療力価の不十分 な P A F誘発以外の炎症モデルに対しても有効性が期待できる < すなわち、 第 1の発明は、 一般式
    [0012]
    [0013] 〔式中、 A r はピ リ ジル、 フ エニル、 または同一または異なつ て 1 〜 3個の置換基を有するフヱニルを （こ こで、 置換基とは ハロゲン、 炭素数 1 〜 4個のアルキルまたは,炭素数 1 〜 4個の アルコキ シを示す。 ） 、 R 1 、 R 3 は同一または異なつ JT水素 または炭素数 1 〜 4個のアルキルを、 R z は水素、 炭素数 1 〜 4個のアルキルまたは ト リ フルォロメ チルを、 Rは炭素数， 1 〜 1 8個の直鎖または分枝鎖状のアルキル、 炭素数 2 〜 1 8個の 直鎖または分技鎖状のアルケニル、 ァリール、 同一または異な つて 1 〜 3個の置換基を有するァリール （こ こで、 置換基とは ハロゲン、 水酸基、 炭素数 1 〜 4個のアルキル、 炭素数 1 〜 8 個のァ）レコキシ、 またはァラルキルォキシを示す。 ） 、 ァラル キル、 芳香環上あるいはアルキル鎮上に同一または異なって少 なく とも 1個の置換基を有するァラルキル .〔ここで、 芳香環上 の置換基とはハロゲン、 水酸基、 炭素数 1 〜 4個のアルキル、 炭素数 1 〜 8個のアルコキシ、 ァラルキルォキシ、 シク ロアル キル、 炭素数 2 〜 4個のアルケニルォキシ、 ァ シル、 フユニル、 ピリ ジル、 フヱノ キシ、 置換基を 1 〜 3個有していてもよぃフ ヱニルァ ミ ノ （ここで、 置換基とはハロゲン、 炭素数 1 〜 4個 のアルキルまたは炭素数 1 〜 4個のアルコキシを示す。 ） また は舍窒素複素環基を、 アルキル鎮上の置換基とはォキソまたは 炭素数 1 〜 4個のアルキルを示す。 〕 、 複素環と縮合したァラ ルキル （こ こで、 ァ リ ール、 複素環およびアルキル鎖は置換基 で置換されていてもよい） 、 ァラルケニル、 芳香環上に同一ま たは異なって 1 〜 3個の置換基を有するァラルケニル （ここで、 芳香環上の置換基とは水酸基、 炭素数 1 〜 4個のアルキルまた は炭素数 1 〜 4個のアルコキシを示す。 ） 、 ヘテロァリールァ ルキル 〔ここで、 ヘテロァ リ ールおよびアルキル鎮はハロゲン、 ォキソ、 水酸基、 炭素数 1 〜 4個のアルキル、 炭素数 1 〜 4個 のアルコキシ、 芳香環上に置換基を有していてもよいべ ゾィ ル （ここで置換基とはハロゲン、 炭素数 1 〜 4倔のアルキル、 炭素数 1 〜 4個のアルコキシを示す。 ） などの置換基で置換さ れていてもよい） または置換基を有していてもよいィ ンデュル アルキル （ここでィ ンデュルおよびアルキル鎮はハロゲン、 ォ キソ、 水酸基、 炭素数 1 〜 4個のアルキル、 炭素数 1 〜 4個の アルコキシ、 p — (メ チルスルフ ィ ニル） フエニルメ チレンな どの置換基で置換されていてもよい） を示す。 〕
    [0014] で表わされるエステル置換チェノ ト リ ァゾロジァゼビン化合物 またはその製薬上許容されう る塩を提供するものである。
    [0015] また、 第 2の発明は上記一般式 （ I ) のエステル置換チェノ ト リァゾロジァゼピン化合物またばその製薬上許容されうる塩 からなる医薬組成物を提供することにある。
    [0016] 一般式 （ I ) および以下の各一般式における各記号を定義に より説明すると、 ハロゲンとは塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素を、 炭素数 1 〜 4個のアルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロビル、 プチル、 イ ソプチル、 第 3級ブチルなどを、 炭素 数ュ 〜 4個のアルコキシとはメ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 ィ ソブ'口ポキシ、 ブ トキシ、 イ ソブ トキシ、 第 3級ブ トキシな どを、 炭素数 1 〜 1 8個の直鎮または分技鎮扰のアルキルとは メ チノレ、 ェチノレ、 フ*口ビル、 ィ ソプロ ビル、 ブチノレ、 イ ソブチ ル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 イ ソペンチル、 ネオペンチル、 へキシノレ、 へフ 'チゾレ、 ォクチ レ、 ノ ニ レ、 デシノレ、 ゥ ンデシル、 ドデシノレ、 ト リ デシノレ、 テ ト ラデシル、 ペンタデシノレ、 へキサ デシル、 ヘプタデシル、 ォクタデシルなどを、 炭素数 2 〜 1 8 個の直鎖または分技鎖状のアルケニルとはビュル、 ァ リ ル、 ィ ソプロぺニル、 1 —ブテュル、 2 —ブテュル、 2 ίンテニノレ、
    [0017] 2 —へキセニル、 ゲラニル、 8 , 1 1 一へプタデカジエニルな どを、 ァ リ ールとはフヱニル、 ナフチルなどを、 炭素数 1 〜 8 個のアルコキ シとはメ トキ シ、 エ トキシ、 プロボキシ、 イ ソプ ロボキシ、 ブ トキシ、 第 3級ブ トキ シ、 ペンチルォキシ、 ヘプ チルォキ シ、 ォクチルォキ シなどを、 ァラルキルォキシとはべ ンジルォキシ、 2 —フエニルェチルォキシ、 3 —フエニルプロ ビルォキシ、 4 一フエニルブチルォキ シなどを、 ァラルキルと はベンジル、 フエ二ルェチノレ、 フエニルプロ ビノレ、 フエニノレブ チノレ、 ナフチノレメ チノレ、 ナフチ レエチノレ、 ナフチノレフ。ロ ビノレ、 ナフチルブチルなどを、 シク 口アルキルとは炭素数 3 〜 7個の シク ロアノレキノレであって、 シク ロプロ ビノレ、 シク ロブチル、 シ ク ロペンチル、 シク ロへキシノレ、 シク ロへプチルなどを、 炭素 数 2 〜 4個のアルケニルォキシとはビュルォキシ、 ァ リ ルォキ シ、 プロぺニルォキシ、 ブテュルォキシなどを、 ァシルとはァ セチル、 プロ ピオ二ノレ、 ブチリ ル、 ピノ ロイ ル、 ベンゾィ ノレな どを、 舍窒素複素環基とは 3 — ピ ロ リ ン一 1 一 ィ ル、 1 — ピ ロ リ ジニル、 ビペ リ ジノ、 1 一 ピ ロ リ ノレ、 1 一イ ミダゾリ ルなど の舍窒素 5 または 6員複素環 （不飽和結合を有していてもよい） を、 複素環と縮合したァラルキルとは （フヱノ チアジン一 1 一 ィル） メ チル、 （フエノ チアジン一 2 —ィ ル） メ チル、 1 - (ベンゾビラノ 〔 2 , 3 — b 〕 ピリ ジン一 6—ィ ル） ェチル、 1 一 （ベンゾビラノ 〔 2 , 3— b 〕 ビリ ジン一 7 — 'ィ ル） ェチ ノレ、 1 一 （力 レノ ゾ一 レー 1 — ィ ル） ェ チ レ、 1 - ( カ レノヾゾ — レー 2 —イ レ） ェチ レ、 1 — (ベ ンゾチアゾ一ルー 4 =ィノレ） ェチル、 1 一 （ベンゾチアゾールー 5 —ィル） ェチルなどを、 ァラルケニルとはスチリ ル、 シンナ ミルなどを、 ヘテロァ リー ルとはィ ン ドール一 2 —ィル、 ィ ン ドール一 3 —ィル、 2 —ビ 口 リ ル、 3 —ピ ロ リ ル、 2 —チェニル、 3 —チェニ レなどを、 ィ ンデニルアルキルとば 2 —ィ ンデュルメ チル、 3 —ィ ンデニ ルメ チルなどを示す β なお、 ァラルキル、 ヘテロァ リ ールアル キルのアルキル鎖ば炭素数 1〜 4個のアルキルが好ましい。
    [0018] なお、 上記一般式 （ I ) における Rにはイブプロフェ ン、 ィ ン ドメ タ シン、 フゾレルビプロフェ ン、 フエノ プロフェン、 ビル プロフェ ン、 メ チアジン酸、 プラノプロフェ ン、 カルプ口フエ ン、 ナプロキセン、 ジク ロフエナック、 アルク ロフエナック、 ケ トプロフェン、 トルメ チン、 フェ ンブフェ ン、 スリ ンダック、 チアプロフェン、 タゼプロフェ ン、 へキサプロフェ ン、 2—
    [0019] ( 4 ·（ 2 -—ピリ ジルァミノ ） フエニル） ブロ ビオン酸 （ A D - 1 4 9 1 ) などの抗炎症活性を有するカルボン酸化合物の力 ルボキシル基残基が舍まれ、 具体的には、 1 一 （ 4—イ ソプチ スレフ エ ニ レ） ェチノレ、 〔 1 一 （ 4—ク ロ口 べンゾィノレ） 一 5— メ トキシー 2 —メ チルイ ン ドール一 3 -ィル〕 メ チル、 1 一
    [0020] ( 2 —フルオロー 4 ービフエ二リル） ェチル、 1 一 （ 3 —フエ ノキシフエニル） ェチル、 1 一 〔 3 —ク ロ口一 4— ( 3 —ピロ リ ン一 1 —ィル） フエニル〕 ェチル、 （ 1 0 —メ チルフエノ チ アジンー 2 —ィ ル） メ チル、 1— ( 5 H— 〔 1 〕 ベンゾビラノ 〔 2 , 3 - b ] ピ リ ジ ン一 7 —ィ ル） ェチル、 1 一 （ 6 —ク ロ ロカノレノヾゾ一ル.一 2 — ィ ノレ） ェチル、 1 一 （ 6 —メ ト キ シー 2 —ナフチル） ェチル、 2 — ( 2 , 6 — ジク ロ 口 フ エ二ル ミ ノ ） ベンジル、 4 -ァ リ ノレオキ シー 3 —ク ロ 口ベンジル、 1 - ( 3 ^ンゾィ ノレフエニル） ェチル、 1 ーメ チノレー 5 — （ 4 ーヅ チ ルベンゾィ ル） 一 2 — ピロ リ ノレメ チル、 2 — ( 4 — ビフ エ二.リ ルカルポ二ノレ） ェチノレ、 5 —フノレオ ロ ー 2 —メ チル— 1 —
    [0021] 〔 〔 P 一 （メ チルスルフ ィ ニル） フ ヱニル〕 メ チ レ ン〕 一 1 H — 3 — イ ンデニルメ チル、 1 — ( 5 —ベンゾィ ノレ一 2 —チェ二 ル） ェチル、 1 一 （ 2 —フ エニルベンゾチアゾーノレ— 5 —ィ ノレ） ェチノレ、 1 一 （ 4 ー シク ロへキ シノレフエ 二ノレ） ェチノレ、 1 一
    [0022] ( - ( 2 — ピ リ ジルァ ミ ノ ） フ エニル〕 ェチルなどが挙げら れる。
    [0023] 一般式 （ I ) の化合物の製薬上許容しうる塩としては、 塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸、 硝酸などの無機酸との塩、 または、 マ レイ ン酸、 フマール酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 コハク酸、 ク ェ ン酸、 酢酸、 乳酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 ノ、 ·ラ トルエ ンスルホ ン 酸、 バモ酸などの有機酸との塩があげられる。
    [0024] また、 本発明の化合物中、 不斉炭素を有する場合にはその光 学活性体、 そのジァステレオ異性体またはそれらの混合物も本 発明は包舍する。 さ らに、 位置異性体をも包舍する。 - 本発明の一般式 （ I ) の化合物は、 たとえば、 次の方法によ り製造することができる。
    [0025] 〔以下余白〕 一般式
    [0026]
    [0027] (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    [0028] で表わされるアルコール誘導体と一般式
    [0029] R - C 0 0 Η ( I )
    [0030] (式中、 Rは前記と同義である。 ）
    [0031] で表わされるカルボン酸またはその誘導体 （酸ハライ ド、 酸無 水物、 混合酸無水物など） とを反応させることによって製造す ることができる。
    [0032] なお、 一般式 （ m ) の R— C 0 0 Hで表わされる化合物には イブプロフェ ン、 イ ン ドメタシ ン、 フゾレゾレビプロフ ェ ン、 フエ ノ プロフェン、 ビルプロフヱン、 メ チアジン酸、 ブラノブロフ ェ ン、 力 Jレプロフヱン、 ナプロキセン、 ジク ロフエナ ック、 ァ ルク ロフエナ ック、 ケ トブロフヱ ン、 ト レメ チン、 フェ ンブフ ェ ン、 スリ ンダック、 チアプロフェ ン、 タゼプロフェン、 へキ サプロフェ ン、 2— ( 4 - ( 2 —ピリ ジルァ ミノ ） フエニル） プロビオン酸 （ A D— 1 4 9 1 )-などの抗炎症活性を有する力 ルポン酸化合物が舍まれる。
    [0033] 反応は適当な溶媒 （ピリ ジ ン、 ジメ チルァニリ ン、 ベンゼン トルエン、 キシレン、 テ ト ラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ク ロ 口ホルム、 塩化メ チレンもしく はその混合溶媒） 中、 脱酸剤と して有機塩基 （ ト リ エチルァ ミ ン、 ピリ ジン、 ジメ チルァニリ ンなど） あるいは無機塩基 （炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウムなど） の存在下、 0 てから溶媒の還流温度下に 1 時間から 2 4時間で 進行する。 "
    [0034] このよう にして得られた一般式 （ I ) の化合物は再結晶、 ク 口マ トグラフィ ーなど、 それ自体公知の方法により、 反応混合 物から分離、 精製するこ とができる。
    [0035] —般式 （ I ) の化合物は常法により無機酸または有機酸と処 理することにより、 前記した製薬上許容されう る塩にすること ができる。
    [0036] —般式 （ I ) の好ま しい化合物としては、
    [0037] ◎ 4 — ( 2 —ク ロ ロフヱニル） 一 2 — ( 1 — ( 4 -メ トキシべ ンゾィ ル） ォキシ） ェチルー 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 ,
    [0038] 2 - f 〕 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
    [0039] ◎ 2 — （ 1 一 （ 2 — ( 4 —イ ソブチルフエニル） プロ ピオニル） ォキシ） ェチルー 4 — ( 2 —ク ロ 口フエ二ノレ） 一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4，
    [0040] 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
    [0041] ◎ 2 — ( 1 - ( 2 — ( 4 —イ ソブチルフエニル） プロ ピオニル） ォキシ） ェチルー 4 — ( 2 —メ トキシフエニル） 一 9 -メ チル 一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4， 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
    [0042] ◎ 2 — ( 1 — （ 2 — ( 4 —イ ソブチルフエニル） プロ ピオニル） Λ«™
    [0043] 88/09792
    [0044] 1 0 ォキシ） ェチルー 4 一 （ 2—メ チルフエニル） 一 9 ーメチル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f 3 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾロ 〔 4 ,
    [0045] 3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼビン .
    [0046] ◎ 2 — ( 1 - ( 4一ク ロ 口べンゾィル） ォキシ） ェチ jレー 4一 ( 2 -メ チルフエニル） 一 9 一メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2
    [0047] — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ] 〔 1 , 4〕 ジ ァゼビン
    [0048] © 2 — （ 1 — ( 4一ク ロ口べンゾィ ル） ォキシ） ェチノレー 4 — ( 2—ク ロ口フエニル） 'ー 9 ーメチルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4〕 ジ ァゼビン
    [0049] © 2 — ( 1 — ( 2 —フエニルプロ ピオニル） ォキシ） ェチルー
    [0050] 4 - ( 2 —ク ロ口フエニル） 一 9一メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - ί 〕 〔 1 , 2 , 4〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
    [0051] ◎ 2— （ 1 一シンナモイルォキシ） ェチルー 4一 （ 2—ク ロ 口 フエニル） 一 9—メチル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
    [0052] ◎ 4 - ( 2—ク ロ 口フエニル） ー 2 — （ 1 一 ト リデカノ ィルォ キシ） ェチルー 9 -メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
    [0053] ◎ 4 一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9一メ チル一 2 — ( 1 - ( 4 -ーォクチノレォキシベンゾィ ？レ） ォキシ） ェチルー 6 H—チエノ t 3 , 2 - f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン ◎ 4 — ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9 —メ チル一 2 — ( 1 - ( 一 （ 4 —フエニルブチルォキシ） ベンゾィ ル） ォキシ） ェチル 一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 ,
    [0054] 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
    [0055] ◎ 2 — （ 1 ーァセ トキシ） ェチル一 4 一 （ 2 —ク ロ 口フエ ル） — 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3， 2 — f 〕 〔 1 , 2， 4 〕 ト リ アゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
    [0056] © 2 — （ 1 一べンゾイ ノレオキシ） ェチゾレー 4 一 （ 2 —ク ロ ロフ ェニル） 一 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 ,
    [0057] 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
    [0058] ◎ 4 — ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9 ーメ チルー 2 — ( 1 — ピノ、' ロイ ルォキシ） ェチルー 6 H -チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 43 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
    [0059] などが挙げられる。
    [0060] かく して得られる本発明の一般式 （ I ) の化合物およびその 製薬上許容されう る塩は P A F拮抗作用を有し、 P A F拮抗剤 として有用である。 治療しうる疾病としては各種の炎症性疾患、 ァ レルギ一性疾患、 アナフ ィ ラキシーショ ッ ク、 心筋系の病気、 喘息、 肺浮腫または成人性呼吸器疾患など、 P A Fが関与する と考えられる各種疾患があげられる。 特に、 ァ シル残基にシク ロォキシゲネース阻害型の酸性抗炎症剤の構造を有するものは 生体内で代謝的にこれが生成することが期待でき、 純粋な P A F拮抗活性だけでは治療力価の不十分な P A F誘発以外の炎症 モデルに対しても有用である。
    [0061] 次に、 本発明化合物の薬理作用を示す。 すなわち、 家兎血小板の P A F誘発による凝集に対する拮抗 作用を in vitroで検計し、 本発明化合物の P A F拮抗作用'を測 定した。 - 実験例 1 ゥサギ血小板凝集抑制作用 （試験管内試験）
    [0062] ゥサギから 1 / 1 0量の 3.8 %クェン酸ナ ト リ ウム溶液を加 えた血液を採取し、 2 0 0 X gで 1 0分間遠心分離し、 血小板 に富んだ血漿 （以下、 P R Pという。 ） を調製した。 さ に、 1 0 0 0 X gで 1 0分間遠心分離し、 血小板の乏しい血漿 （以 下、 P P Pという。 ） を調製した。
    [0063] 凝集能の測定はジャーナル ' ォブ · フ イ ジォ口ジィ ー （ J. Physiology) 第 1 6 8巻、 1 7 8頁 （ 1 9 6 3年） に記載のボ ーン （BORN, G. V. R.) の混濁測定法にしたがって、 6チャ ン ネル - N K Kへマ ト レーサー 1 ( P AT— 6 A) で測定した。
    [0064] P R Pおよび P P Pで 0〜 1 0 0 %の光透過を調節した。 1000 r P mで攪拌しながら、 P R P (L 3 ^に試験化合物溶液または 溶媒 3 u £を加え、 3 7 'Cで 2分間保持したのち、 合成血小板 活性化因子 3 £を最終濃度が 1.8 X 1 0 - 7Mになるように加 え、 5分間光透過度を記録した。
    [0065] 試験化合物による血小板凝集の抑制率は、 下記式のように、 試験化合物存在下と非存在下での最大光透過度により求めた。
    [0066] 試験化合物存在下での最大凝集
    [0067] 抑制％ = X100 試験化合物非存在下での最大凝集 」
    [0068] この抑制％と用量との曲線から、 I C50値 （ sノ^、 5 0 %抑制濃度） を求め、 結果を第 1表にまとめた。
    [0069] 〔余白〕 第 1表
    [0070]
    [0071] 表中、 ェチゾラムとは 6 — （ 0 —ク ロ口フエニル） 一 8 —ェ チル一 1 —メ チルー 4 H— s — ト リ ァゾロ 〔 3 , 4 — c 〕 チェ ノ 〔 2 , 3 — e 〕 〔 1 ， 4 〕 ジァゼピンの一般名である。
    [0072] 以上の実験例から、 本発明化合物は P A F拮抗活性を有し、 活性は対照と して用いたェチゾラムより も強力である。
    [0073] 実験例 2 急性毒性試験
    [0074] 本発明化合物の急性毒性を 6匹の雄性マウスを用いて検討し た。 試験化合物を経口投与して 5 日間観察したところ、 1000 ノ kgの投与量で何ら死亡例はみられなかった。
    [0075] 本発明の化合物 （ I ) またはその製薬上許容しう る塩は、 そ の治療上の有効量と賦形剤、 増量剤、 希釈剤、 溶解補助剤など の医薬用添加剤とを適宜混合し、 錠剤、 丸剤、 散剤、 カプセル 剤、 顆粒剤、 液剤、 吸入剤、 坐剤、 経皮吸収剤または注射剤と して経口的または非経口的に安全に投与することができる。 投 与量は選択する化合物、 疾病の重症度、 年齢などにより異なる が、 通常成人 1 日当たり 0. 1〜 1 0 0 mgを 1回または数 Iに分 けて投与することができる。
    [0076] 以下実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、 本発明は 何らこれらに限定されるものではない。
    [0077] 実施例 1
    [0078] 4 - ( 2—ク ロ口フエニル） 一 2— （ 1ーヒ ドロキシ） ェチ ルー 9ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2— f 〕 1 , 2 , 4〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3— a〕 〔 1 , 4〕 ジァゼビン 2 gをビリ ジ ン 2 0 fflfiに溶解し、 4ーメ トキシベンゾイ ルク 口 ライ ド 1. 1 g を加え、 氷冷下に 2時間攪拌を行う。 減圧濃縮後、 残留物を酢 酸ェチル 1 0 0 ^に溶解し、 5 %炭^水素ナ ト リ ウム水および 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 油状の残留物をシリ力ゲルク ロマ トグラフィ一に 付し、 ク ロ口ホルム一メ タノール （ 1 0 0 ： 1〜： L 0 0 ： 2 ) で溶出する。 目的画分を滅圧濃縮し、 酢酸ェチルー へキサンか ら晶出させると、 融点 1 6 7〜 1 7 0 ΐの結晶として 4一 （ 2 一ク ロ 口フエニル） 一 2— （ 1一 （ 4ーメ トキシベンゾィ ル） ォキシ） ェチルー 9一メ チル一 6 Η—チエノ 〔 3 , 2— f 〕
    [0079] 〔 1 , 2 , 4〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4〕 ジァゼビ ン 0· 4 gが得られる。
    [0080] 実施例 2
    [0081] 4一 （ 2—ク ロ口フエニル） 一 2— ( 1—ヒ ドロキシ） ェチ ルー 9 メ チルー 6 H—チエノ Γ 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ] 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 4 gをビリ ジ ン 4 0 に溶解し、 氷冷下、 2 — ( 4 —イ ソプチルフヱニル） プロピオニルク ロライ ド 3 gを加え、 2時間反応を行う一。 反応 後、 減圧濃縮し、 残留物を酢酸ヱチル 4 0 に溶解す.る。 5 % 炭酸水素ナ ト リ ゥム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 油状の残留物をシ.リ 力ゲルク ロマ トグラフ ィ一に付し、 ク ロ 口ホルム一メ タノ ール
    [0082] ( 1 0 0 : 1〜 1 0 0 : 2 ) で溶出する。 目的画分を減圧濃縮 すると、 融点 6 0〜6 5 ΐの無晶形粉末として 2 — ( 1 — （ 2 一 （ 4 —イ ソブチルフエニル） プロ ピオニル） ォキ シ） ェチル — 4 一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9 一メ チル一 6 Η—チエノ
    [0083] 〔 3 , 2 - f ] 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 ,
    [0084] 4 〕 ジァゼビン 3 gが得られる。
    [0085] 実施例 3
    [0086] 2 — ( 1 —ヒ ドロキ シ） ェチルー 4 — ( 2 —メ トキシフエ二 ル） ー 9 一メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 0. 8 gをピリ ジン 1 0 に溶解し、 氷冷下、 2 — （ 4 一イ ソプチルフヱニル） プロピオユルク 口ライ ド 0. 6 gを加え、 2. 5時間攪拌する。 反 応後、 減圧濃縮し、 残留物をク ロ 口ホルム 2 0 に溶解する。
    [0087] 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 油状の残留物を シリ カゲルク ロマ トグラフ ィ一 付し、 ク ロ口ホルム一メ タノ ール （ 1 0 0 : 1〜 1 0 0 : 2 ) で溶出する。 目的画分を減圧 濃縮する と、 無晶形粉末の 2 — ( 1 — ( 2 — ( 4 —イ ソブチル フエニル） プロ ピオニル） ォキシ） ェチル一 4 — ( 2 —メ トキ シフエニル） 一 9 -メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , '2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼビ 0。 49 " gが得られる。
    [0088] 実施例 4
    [0089] 2 — ( 1 —ヒ ドロキシ） ェチル一 4 一 （ 2 —メ チ Jレフェ二ル） — 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4〕 ト リアゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼビン 1· 3 gをビリ ジ ン 1 6 に溶解し、 氷冷下、 2 — （ 4 一イ ソブチルフエニル） プロ ピオ.ユルク 口ライ ド 0.9 5 gを加え、 2時間攪拌する。 反 応後、 減圧濃縮し、 残留物をクロロホルム 5 0 に溶解する。
    [0090] 5 %炭酸水素ナ ト リウム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 油状の残留物を シリ カゲルク ロマ トグラフィ一に付し、 ク ロ口ホルム一メ タノ ール （ 1 0 0 ： 1〜： L 0 0 ： 3 ) で溶出する。 目的画分を減圧 濃縮する と、 無晶形粉末の 2 — ( 1 - ( 2 — （ 4 一イ ソブチル フエニル） プロ ピオニル） ォキシ） ェチルー 4一 （ 2—メ チル フヱニル） 一 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , -4 ] ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼビン 1.3 gが得られる。
    [0091] 実施例 5
    [0092] 2 — （ 1 ーヒ ドロキシ） ェチル一 4一 （ 2 —メ チルフエ二ル） — 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4〕 ト リ アゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼビン 1. 1 gをビリ ジ ン 1 4 に溶解し、 氷冷下、 4一ク ロ口べンゾイ ルク 口ライ ド 0. 6 3 gを加え、 2. 5時間攪拌する。 反応後、 減圧濃縮し、 残 留物をク ロ口ホルム 5 0 m£に溶解する。 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 J藻する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物をシリ 力ゲルク ロマ トグラフィ ー に付し、 ク ロ 口ホルム一メ タノ ール （ 1 0 0 ： 1 〜 1 0 0.'; 3 ) で溶出する。 目的画分を減圧濃縮すると、 無晶形粉末の 2 —-
    [0093] ( 1 — ( 4 一ク ロ口べンゾィノレ ） ォキシ） ェチル一 4 — ( 2 — メ チルフエニル） 一 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f )
    [0094] 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピ ン 0. 5 gが得られる。
    [0095] 実施例 6
    [0096] 4 一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） 一 2 — ( 1 — ヒ ドロキシ） ェチ ルー 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f J 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン 3 gをビリ ジ ン 5 0 meに溶解し、 氷冷下、 4 —ク ロ口べンゾイルク 口ライ ド 2. 2 gを加え、 2時間攪拌する。 反応後、 減圧濃縮し、 残留物 を酢酸ェチル 5 に溶解する。 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水お よび食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別 後、 減圧濃縮し、 油状の残留物をシリ 力ゲルク 口マ トグラフィ 一に付し、 ク ロ 口ホルム一メ タノ ーノレ （ 1 0 0 ： 1 〜 1 0 0 ： 3 ) で溶出する。 目的画分を減圧濃縮し、 イ ソプロピルェ テ ルから晶出させると、 融点 1 7 7 〜 1 8 0 ての結晶として 2 — ( 1 — ( 4 —ク ロ口べンゾィル） ォキシ） ェチルー 4 一 （ 2 — ク ロ 口フエニル） 一 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピ ン 0.5 3 gが得られる。
    [0097] 実施例 7
    [0098] 4 - ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 2 — （ 1 —ヒ ドロキシ） ェチ ルー 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼビン 3.6 gをピリ ジン 3 0 に溶解し、 氷冷下、 2 —フエニルプロピオユルク 口 ライ ド 2 gを加え、 2時閬攪拌する。 反応後、 減圧濃縮し、 残 留物を酢酸ェチル 5 0 ^に溶解する。 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム 水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 油伏の残留物をシリ カゲルクロマ トダラ— フィ一に付し、 ク ロ口ホルム一メ タノール （100 ： 1〜 100 : 3 ) で溶出する。 目的画分を減圧濃縮すると、 融点 6 7〜 7 5 •Cの無晶形粉末として 2 — ( 1 - ( 2 —フ ニルプロピオニル） ォキシ） ェチノレー 4一 （ 2—ク ロ口フエ二 レ） 一 9 ーメ チノレー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f 〔 1 , 2 , 4〕 ト リァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン 0.5 gが得られる。
    [0099] 実施例 8
    [0100] 4 - ( 2 —ク ロ フエニル） 一 2 — ( 1 -ヒ ドロキシ） ェチ ルー 9 —メ チル一 6 Η—チエノ 〔 3 , 2 - f ] 〔 1 , 2 , 4〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 3 ジァゼビン 3.6 gをピリ ジン 5 0 miに溶解し、 氷冷下、 シンナモイルク口ライ ド 2 gを 加え、 2時間攪拌する。 反応後、 減圧濃縮し、 残留物を酢酸ェ チル 5 0 ^に溶解する。 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム氷および食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧 濃縮し、 油状の残留物をシリ 力ゲルク 口マ トグラフィ一に付し、 ク ロ 口ホルム一メ タノ ール （ 1 0 0 ： 1 〜 1 0 0 ： 3 ) で溶出 する。 目的画分を減圧濃縮し、 酢酸ヱチルから晶出させると、 融点 1 2 2 〜 1 2 5 ての結晶として 2 — ( 1 —シンナモ ルォ キシ） ェチルー 4 一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 3 — a 〕 .〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 0. 4 gが得られる。
    [0101] 実施例 9
    [0102] 4 — ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 2 — ( 1 —ヒ ドロキ シ） ェチ ルー 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — ί 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 ( 1 , 4 〕 ジァゼビン 3 gをビリ ジ ン 3 0 に溶解し、 氷冷下、 ト リ デカノ イ ルク 口 ライ ド 2. 2 g を加え、 2時間攪拌する。 反応後、 減圧濃縮し、 残留物を酢酸 ェチル 5 0 に溶解する。 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水および食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減 '圧濃縮し、 油状の残留物をシリ カゲルク 口マ トグラフ ィ一に付 し、 ク ロ ロホノレム一メ タノ ーノレ （ 1 0 0 ： 1 〜 ： 1 0 0 ： 3 ) で 溶出する。 目的画分を減圧濃縮し、 イ ソプロピルエーテルから 晶出させると、 融点 7 8 〜 7 9 'Cの結晶として 4 一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） 一 2 - ( 1 — ト リ デカノ ィ ルォキシ） ェチルー 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ] 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ア ゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 0. 5 gが得られる。 実施例 1 0
    [0103] 4 — ( 2 —ク ロ ロフ ^ニル） 一 2 — ( 1 —ヒ ドロキシ） ェチ ル一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 0. 9 gをピリ ジン 2 0 に溶解し、 氷冷下、 4 —ォクチルォキシベンゾィ ル ク ロライ ド 0.6 gを加え、 2時間攪拌す ¾。 減圧濃縮後、 残留 物を酢酸ヱチル 5 0 ^に溶解し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウ 水お よび食塩永で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 瀘別 後、 減圧濃縮し、 油状の残留物をシリ カゲルク ロマ トグラフィ —に付し、 ク ロ口ホルム一メ タノール （ 1 0 0 ： 1〜： L 0 0 ： 3 ) で溶出する。 目的画分を減圧濃縮すると、 融点 5 6〜 6 1 'Cの無晶形粉末として 4 一 （ 2—ク ロ ロフヱニル） 一 9 —メ チ ルー 2 — ( 1 — （ 4 —ォクチルォキシベンゾィ ノレ） ォキシ） ェ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン 0. 1 gが得られる。
    [0104] 実施例 1 1
    [0105] 4 一 （ 2 —ク ロ口フエニル） ー 2— （ 1 ーヒ ドロキシ） ェチ ルー 9 一メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン 0. 9 gをピリ ジン 2 0 に溶解し、 氷冷下、 4一 （ 4一フエ二ルブチルォキ シ） ベンゾイ ルク 口ライ ド 0.7 gを加え、 2時間攪拌する。 反 応後、 減圧濃縮し、 残留物を酢酸ヱチル 5 0 ^に溶解する。 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 油状の残留物をシ リ カゲルク ロマ トグラフ ィ ーに付し、 ク ロ口ホルム一メ タノー- ル （ 1 0 0 : 1〜 1 0 0 : 3 ) で溶出する。 目的画分を減圧濃 縮すると、 融点 8 0〜 9 0 ての無晶形粉末として 4 — ( 2 —ク ロロフエニル） 一 9 一メ チル一 2 — （ 1 — ( 4 - ( 4 —フエ二 ルブチルォキシ） ベンゾィ ル） ォキシ） ェチルー 6 H—チエノ 〔 3， 2 — f 〕 〔 1 , 2， 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 0. 3 gが得られる。
    [0106] 実施例 1 2 ―
    [0107] 4 - ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 2 — （ 1 ーヒ ドロキシ） ェチ ノレ一 9 —メ チル一 6 H —チエノ 〔 3 , 2 - f ] 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 1 gをビリ ジ ン 2 0 i に溶解し、 氷冷下、 無水酢酸 1 を加え、 一晩攪拌す る。 反応後、 減圧濃縮し、 残留物を酢酸ヱチル 3 0 に溶解す る。 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水および食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 滅圧濃縮し、 油状の残留 物をシリ カゲルク ロマ トグラフ ィ 一に付し、 ク ロ 口ホルムーメ タノール （ 1 0 0 ： 1 〜 ： 1 0 0 : 3 ) で溶出する。 目的画分を 減圧濃縮すると、 融点 1 6 8〜 1 7 5 ての塩酸塩として 2 — ( 1 ーァセ トキシ） ェチルー 4 _ ( 2 —ク ロ口フエニル） 一 9 —メ チルー 6 H —チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ア ゾロ 〔 4， 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン 0. 9 gが得られる。 実施例 1 3
    [0108] 4 - ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 2 - ( 1 —ヒ ドロキシ） ェチ ル一 9 —メ チル一 6 H —チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン 1 gをビリ ジ ン 2 0 に溶解し、 氷冷下、 ベンゾイ ルク 口ライ 0. 4 gを加 え、 一晩攪拌する。 反応後、 減圧濃縮し、 残留物を酢酸ェチル 3 0 に溶解する。 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水および食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮 し、 油状の残留物をシリ カゲルク ロマ トグラフィーに付し、 ク ロロホルム一メ タノ ール （ 1 0 0 ： 1〜 ： L 0 0 ： 3 ) で溶出す る。 目的画分を減圧濃縮すると、 融点 1 8 0〜 1 9 3 'C (分解） の塩酸塩として 2 — ( 1 —べンゾィルォキシ） ェチル一 4 — ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 } ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジ ァゼピン 0.4 gが得られる。
    [0109] 実施例 1 4
    [0110] 4 - ( 2 —ク ロ口フエニル） 一 2 — （ 1 ーヒ ドロキシ） ェチ ルー 9 一メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン 3 gをビリ ジ ン 3 0 に溶解し、 氷冷下、 ビバ口イルク 口 ライ ド 1 gを加ぇ、 —晩攪拌する。 反応後、 減圧濃縮し、 残留物を酢酸ェチル 3 0 ^に溶解する。 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水および食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物をシリ カゲルクロマ トグラフィーに付し、 ク ロ口ホルム 一メ タノ ール （ 1 0 0 ： 1〜： L 0 0 ： 3 ) で溶出する。 目的面 分を減圧濃縮し、 リ グロイ ンー酢酸ェチルから晶出ざせると、 融点 1 4 8〜 1 5 1 *Cの結晶として 4 — ( 2 —クロ口フエニル） — 9 —メ チル一 2 — （ 1 -ピノヾロイ ルォキシ） ェチル一 6 H— チエノ 〔 3 , 2 — ί 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a〕 〔 1 , 4〕 ジァゼビン 1. 1 gが得られる。
    [0111] 上記実施例と同様にして以下の化合物が製造される。
    [0112] ◎ 4 一 （ 2 —クロ口フエ二 レ） 一 9 —メ チル一 2 —ペンタデ カノ ィ ルォキシ一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ] Γ 1 , 4 〕 ジァゼビン、 淡黄色ガラ ス状固体
    [0113] ◎ 4 — ( 2 —ク ロ 口 フエ ニル） 一 9 —メ チル一 2 — ( 1 -
    [0114] ( 2 - ( 4 —フエノ キシフエニル） プロ ピオニル） ォキシ） ェ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
    [0115] ◎ 4 一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9 ーメ チルー 2 — （ 1 一
    [0116] ( 2 — （ 2 フエニルベンゾチアゾ一ルー 5 —ィ ル） プロ ピオ ニル） ォキシ） ェチル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ] 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
    [0117] ◎ 4 一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9 —メ チルー 2 — ( 1 - ( 2 — （ 2 —フルオロー 4 ービフエ二リ ル） プロ ピオニル） ォ キシ） ェチルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ アゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 ， 4 〕 ジァゼビン
    [0118] ◎ 4 一 （ 2 -ク ロ 口フエニル） 一 2 — ( 1 - ( 2 — ( 6 —メ トキシナフタ レン一 2 —ィ ル） プロ ピオニル） ォキシ） メ チル 一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ アゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
    [0119] ◎ 2 — ( 1 — ( 2 — ( 4 —シク ロへキシルフェニル） プロ ビ ォニル） ォキシ） ェチル一 4 一 （ 2 —ク ロ口フエニル） ー 9 一 メ チルー 6 H -チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾ 口 〔 4 , 3 - a 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
    [0120] ◎ 4 — ( 2 —ク ロ 口 フ エ二ノレ） 一 9 —メ チルー 2 — ( 1 —
    [0121] ( 2 — （ 4 一 .（ 2 —ピリ ジルァ ミ ノ ） フエニル） プロ ピオニル） ォキシ） ェチル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ] 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン ◎ 2 — ( 1 — ( 2 - ( 3 —ベンゾィルフエニル） プロ ピオ二 ゾレ） ォキ シ） ェチルー 4 — ( 2'—ク ロ口フエニル） 一 9 ーメ チ ルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2— f 〕 〔 1 , 2 , 4〕 ト リ ア '口
    [0122] 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン.
    [0123] ◎ 2 — ( 1 - ( 2 — ( 6——ク ロ口一 9 H—力ルバゾールー 2 —ィ ル） プロ ピオニル） ォキシ） プロ ピゾレー 4 — ( 2—ク ロ口 フエニル） 一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2— f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
    [0124] ◎ 2 — ( 1 - ( 2 — ( 5 H - 〔 1 〕 ペンゾビラノ 〔 2 , 3 - b〕 ビリ ジン一 7 —ィル） プロ ピオニル） ォキシ） ェチルー 4 ― ( 2—ク ロ 口フエニル） 一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 ) ト リァゾロ 〔 4 , 3 - a 1 〔 1 , 4〕 ジァゼビン
    [0125] ◎ 2 — ( 1 - ( 1 - ( 4 一ク ロ Gベンゾィル） 一 5 —メ トキ シ一 2 —メ チルイ ン ドールー 3 —ァセチル） ォキシ） ェチルー 4一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9 一メチル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f 〕 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 3 ジァゼビン
    [0126] 次に、 本発明化合物を薬剤として用いる場合の製剤処方例を あげる。
    [0127] 製剤例 1 錠剤
    [0128] 本発明化合物を 1部、 乳糖 3 0部、 結晶セルロース 4 0部お よびコーンスターチ 5部とをよ く混和したのち、 コーンスター チ 2部で製した結合剤とよ く練合した。 この練合物を 1 6メ ッ シュで篩過し、 オーブン中、 5 0 'Cで乾燥後、 2 4メ ッシュで 篩過した。 こ こに得た練合粉体とコーンスターチ 1 0部、 結晶 セルロース 1 3部およびタルク 9部とをよ く混合した後、 圧搾 打錠し、 1錠あたり重量 1 1 0 mgの錠剤を得た。 - 製剤例 2 1 %散剤
    [0129] 本発明化合物を 1部と乳糖 9 0部をよ く混和し、 適当量 ©メ チルセルロースより製した結合剤とよ く練合する。 これを 1 - 6 メ ッ シュで篩過し、 オーブン中、 5 0 てで乾燥する。 乾燥顆粒 末を 3 2 メ ッ シュで圧篩過し、 適量のシリ コ ンジォキシ ドとよ く混和して 1 %散剤を得た。
    [0130] 本発明を上述の明細書およびそれに包含される実施例で十分 に説明したが、 これらは本発明の精神と範囲に反することな く 種々に変更、 修飾する こ とができる。
    权利要求:
    Claims請求の範囲
    1 . 一般式
    〔式中、 Α Γ はピリ ジル、 フヱニル、 または同一または異なつ て 1〜 3個の置換基を有するフユニルを （ここで、 置換基とば ノロゲン、 炭素数 1 〜 4個のアルキルまたは炭素数 1〜 4価の アルコキシを示す。 ） 、 R 1 、 R 3 は同一または異なって水素 または炭素数 1〜 4個のアルキルを、 R 2 は水素、 炭素数 1〜 4個のァルキルまたは ト リ フルォ口メ チルを、 Rは炭素数 1〜 1 8個の直鎮または分技鎮状のアルキル、 炭素数 2〜 1 8個の 直鎮または分技鎖状のアルケニル、 ァリール、 同一または異な つて 1〜 3個の置換基を有するァリール （ここで、 置換基とば ハロゲン、 水酸基、 炭素数 1〜 4個のアルキル、 炭素数 1〜 8 個のアルコキシ、 またはァラルキルォキシを示す。 ） 、 ァラル キル、 芳香環上あるいはアルキル鎮上に同一または異なつて少 な く とも 1個の置換基を有するァラルキル 〔ここで、 芳香環上 の置換基とはハロゲン、 水酸基、 炭素数 1〜 4個のアルキル、 炭素数 1〜 8個のアルコキシ、 ァラルキルォキシ、 シク ロアル キル、 炭素数 2〜 4偭のァルケニルォキシ、 ァシル、 フエニル. ビリ ジル、 フヱノ キシ、 置換基を 1〜 3個有していてもよいフ ヱニルァ ミ ノ （ここで、 置換基とはハロゲン、 炭素数 1〜 4個 のアルキルまたは炭素数 1 〜 4個のアルコキシを示す。 ） また は舍窒素複素環基を、 アルキル鎖上の置換基とはォキソまたは 炭素数 1 〜 4個のアルキルを示す。 〕 、 複素環と縮合し-こァラ ルキル （こ こで、 ァ リール、 複素環およびアルキル鎖は置換基 で置換されていてもよい） 、 ァラルケニル、 芳香環上に 一ま たは異なって 1 〜 3個の置換基を有するァラルケニル （ここ-で、 芳香環上の置換基とは水酸基、 炭素数 1〜 4個のアルキルまた は炭素数 1 〜 4個のアルコキシを示す。 ） 、 ヘテロァリールァ ルキル （こ こで、 ヘテロァ リー およびアルキル鎖は置換基で 置換されていてもよい） または置換基を有していてもよいィ ン デュルアルキルを示す。 〕
    で表わされるエステル置換チェノ ト リアゾロジァゼピン化合物 またはその製薬上許容されう る塩。
    2. 4 — ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 2 — （ 1 一 （ 4 —メ トキシ ベンゾィノレ） ォキシ） ェチルー 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン， 2 — （ 1 一 （ 2 — ( 4 —イ ソブチルフエニル） プ 口 ピオニル） ォキシ） ェチゾレー 4 一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） ― 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 - 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン， 2 — ( 1 — （ 2 - ( 4 一イ ソブチルフエニル） プロ ピオニル） ォキシ） ェチル - 4 - ( 2 —メ トキシフエ二ル） 一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 ,· 2 - f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン， 2 — （ 1 一 （ 2 — （ 4 一イ ソブチルフエニル） プロ ピオニル） ォキシ） ェチルー 4 一 （ 2 —メ チルフエニル） 一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ アゾロ 〔 4 , 3 - a-3 〔 1 , 4〕 ジァゼビン， 2 — ( 1 —
    ( 4—ク ロ口べンゾィ ル》 ォキシ） ェチルー 4 一 （ 2 —メチル フエニル） 一 9 ーメ チルー 6 H -チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a〕 〔 1 , 4 ) ジァゼビン， 2 - ( 1 - ( 4 一ク ロ口べンゾィル） ォキシ） ェチルー 4 — ( 2 -ク ロロフエニル） 一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f )
    〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビ ン， 2 — ( 1 - ( 2—フエニルプロ ピオニル） ォキシ） ェチル 一 4 — ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9 一メ チル一 6 H—チエノ
    〔 3 , 2 - f 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リァゾロ 〔 4 , 3 - a 〕 〔 1 , 4 ) ジァゼビン， 2 — （ 1—シンナモイルォキシ） ェチルー 4 一 （ 2 —ク ロ口フエニル） 一 9 一メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2— f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4， 3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼビン， 4 一 （ 2 —ク ロ口フエニル） 一 2 — （ 1 一 ト リデ カノ ィ ルォキシ） ェチルー 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3， 2 一 f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジ ァゼビン， 4 — ( 2 —ク ロ口フエニル） 一 9 ーメ チルー 2 —
    ( 1 一 （ 4ーォクチルォキシべンゾィ ル） ォキシ） ェチルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン， 4 一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9 —メ チルー 2 — （ 1 — ( 4一 （ 4 —フエ二ルブチルォキシ） ベンゾィル） ォキシ） ェチル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕
    〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼピ ン， 2 — ( 1 —ァセ トキシ） ェチルー 4— ( 2 —ク ロ口フエ二 ル） 一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ] 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ] 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン， 2 — （ 1 一 ベンゾィルォキ シ） ェチル一 4 一 （ 2 —ク ロ 口 フ エ二ル - 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 ， 2 , 4 〕 ト リ ァ ゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン， 4 一 （ 2 —グロ口 フエニル） 一 9 —メ チルー 2 — （ 1 — ビバロ イ ルォキ シ） ェチ ルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a 〔 1 , 4 〕 ジァゼピンから選ばれる請求の範囲 第 1項記載の化合物またはその製薬上許容されう る塩。
    3. 請求の範囲第 1 または 2項に記載の化合物またはその製薬 上許容されう る塩を有効成分として舍有することを特徴とする 血小板活性化因子により惹起される各種疾患の治療薬。
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    EP0316456A4|1990-05-14|
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    法律状态:
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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